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建安十三年(208年)，从曹操讨平荆州，曹仁进封征南将军。赤壁之战后，曹操留曹仁、徐晃等继续留守南郡(治所江陵)。
周瑜、程普率领几万人马，和曹仁隔江相持。
两军尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分兵马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急。
周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，亲带吕蒙去救甘宁，在夷陵击破曹仁军，解除了甘宁之围。
周瑜乘势渡过长江，驻兵北岸，与曹仁相持。
第二年，周瑜率军数万攻打南郡，其前锋数千人已至，曹仁登城远望，募得三百人，便令部曲将牛金迎军挑战。
但吴军甚多，牛金众少，于是被围。
曹仁与长史陈矫俱在城上，望见牛金等三百人垂危频没，左右之众皆失色惊惧。惟曹仁意气奋怒，呼左右取马来，陈矫等知曹仁欲下城救牛金，于是一起拉着曹仁说，“贼众强盛，势不可当。何不放弃这数百众人，而将军却要以身相赴! ”
曹仁不应，披甲上马，带领其麾下壮士数十骑出城。
与吴军距百余步之遥，迫近城沟，陈矫等以为曹仁只是在沟上当住，为牛金支持作势，谁知曹仁竟渡沟直前，冲入敌围，牛金等乃得解救。
但敌围之中有余众尚未尽出，曹仁复又直还突入，将余兵从围中拔出，又杀吴军数人，把吴军击退。
陈矫等初见曹仁冲出，皆惶惧无措，直到亲见曹仁还城，不得不叹道，“将军真是天人!”三军都佩服他的勇敢，曹操更器重他，转封安平亭侯。
后来周瑜亲自来攻，为流矢所伤，伤势严重，引军还阵。曹仁闻知周瑜伤得不能起来，亲自督军到周瑜阵前，周瑜乃起身行到军营激厉士气，曹仁见状便撤退。
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