鲁肃当机立断，去找刘备。在当阳长阪（今湖北当阳境内），与刘备相遇。鲁肃说明了孙权派自己来的使命，然后和刘备共论天下形势。
接着，详细述说孙权的情况和江东的实力，劝刘备与孙权联合，共拒曹操。
刘备听了鲁肃的分析，决定并力抗曹。这时诸葛亮正跟随着刘备，鲁肃对诸葛亮说“我是你哥哥的朋友。”
两人当即结下交情。
《三国演义》里说是诸葛亮促成的吴蜀联合，实际不是，是鲁肃促成的。
刘备率部进驻夏口（今湖北汉口），派诸葛亮随鲁肃去柴桑（今江西九江西南）会见孙权。
…… ……
孙权得知曹操准备渡江东侵，召集众位将领商议，将领们都劝孙权降曹。唯鲁肃不发一言。
孙权起身入厕，鲁肃跟到屋檐之下。孙权知他要单独表述意见，就拉着他的手说：“你想说什么？”
鲁肃回答说，“刚才观察众人议论，都是想让您失误，不足以与他们共谋大事。当今我鲁肃可以迎接曹操，对于将军来说却不能。我迎降曹操，曹操理当送我回到故乡，总还能做个小官，乘牛车，有随从。而将军您迎降曹操，将把您作如何安置呢？希望您早定大计，再莫听取众人的议论。”
孙权听完，叹息道，“这些人的主张，深深让我失望，现在你阐明长远大计，正与我的想法一致，这是上天将你赐给我啊！”
此时周瑜正在外地，鲁肃劝孙权将他召回。
周瑜归来，更坚定了孙权的抗曹决心。孙权授权周瑜，让他主持战事，任命鲁肃为赞军校尉，帮助周瑜运谋划策。终于在赤壁大败曹军。
赤壁战后，孙权愈加倚重鲁肃，把他称作自己的邓禹。
后刘备派人谒见孙权，请求借荆州。吕范等将领劝孙权扣留刘备，周瑜在外地，也上疏陈说此意。唯鲁肃从全局考虑，劝孙权把荆州借给刘备，以孙刘联合，共同抗曹。
鲁肃说：“您（孙权）固然神武盖世，但曹操的势力太大了。我们刚刚占有荆州，恩德信义尚未广行于民众。如果把荆州借给刘备，让他去安抚百姓，实是上策。因为这样一来，曹操多了一个敌人，我们多了一个朋友。”
孙权同意了鲁肃的主张。曹操闻孙权借荆州给刘备的消息时，正在写信，震惊之下，落笔于地。
…… ……
鲁肃在江东定居下来，他把家眷也迁居在吴都。
鲁肃在老家的时候，就已经迎娶一妻二妾，可是，这三个女人给他生的都是女娃。
孙权知道这一情况，说你再娶两房小妾，“移地打粮”一定是不一样的品种。
这是一句半庄半谑的话，说过还就真那么做了，孙权选了两个江南的小妞给鲁肃作为“添房”的妾室，谁想到，这两个女子又给鲁肃生了女儿，南北方合水，鲁肃总共有了七个女儿，犯了“七女星”！
传说，玉皇大帝就是七个女儿——“七仙女”嘛。所以，谁家要是直劲生女娃，就说是犯了“七女星”，非要一口气生出七个女儿，才算罢休。
本来生过七个女儿，再要生，就是男丁了，谁想到，从此以后这五个女人，谁都无声无息了，再没有谁怀孕的信息。
三国时期，无子是个大事，没听到谁谁过继哥哥或弟弟的儿子？那就是怕最终无子。
无子，都没有人嗣爵。
孙权知道了这一情况，他劝鲁肃再迎娶两房小妾，兴许真的能够“移地打粮”，更换品种。
鲁肃笑，说，“算了，也许我鲁肃就是没有儿子的命。”
…… ……
周瑜病危，写信给孙权，推荐鲁肃代替自己。
孙权采纳了周瑜的建议，当即任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜统领部队。
几乎同时，鲁肃又被被任命为汉昌太守、偏将军。
公元214年（建安十九年），随孙权攻破皖城，改任横江将军。
在此之前，益州牧刘璋法度纲纪颓败废弛，周瑜、甘宁等人曾劝孙权借机攻取蜀地。孙权就此事征询刘备的意见，刘备心中有自己的打算，假意对孙权说：“我与刘璋托名为皇族后裔，希望借助先人英灵，以匡救汉室。如今刘璋得罪了大家，我独自心内惊惧不安，不敢听说攻取蜀地的话语，希望您对他实行宽恕。如果这个请求没有得到答复，我当披散头发归隐山林。”
孙权答应了刘备的请求。
然而，后来刘备却向西进军，图谋吞并刘璋，留关羽镇守荆州。孙权明白刘备的意图后，勃然大怒，骂道：“狡猾的东西竟敢耍弄诈术！”
对刘备深为不满。
…… ……
刘备平定益州，孙权请刘备归还荆州中的长沙、零陵、桂阳三郡。
刘备不肯。
孙权派吕蒙率军进取，长沙、桂阳二郡望风归附，唯有零陵太守郝普坚守不降。刘备得知，亲自引兵五万从成都赶回公安坐镇，派关羽率军三万争夺三郡。孙权也从秣陵进驻陆口，派鲁肃率领一万人屯守益阳，和关羽对抗。
鲁肃为了大局，邀请关羽相见，提出各自将兵马布置在百步以外，只有将军们各带单刀赴会。
鲁肃做出决定后，他部下将领怕出变故，劝鲁肃不要轻蹈险地。鲁肃毫无畏惧，他说：“事到今日，应该把话说清。刘备辜负国家，是非尚未论定。关羽又能怎么样呢？”
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